Подписка на обновления
|
Борьба с вирусными и бактериальными инфекциями: механизм действия комплексного препарата РибафлоксБорьба с вирусными и бактериальными инфекциями: механизм действия комплексного препарата Рибафлокс
Вирусные болезни животных продолжают оставаться одним из наиболее актуальных вопросов в ветеринарной практике. Многие возбудители, сохраняя тенденцию к высокой изменчивости и быстрому распространению, наносят огромный экономический ущерб сельскому хозяйству мира и России в частности. Именно поэтому особое внимание уделяется профилактике данных заболеваний, состоящей из комплекса мер, таких как вакцинация, дезинфекция, организационные мероприятия и т.д. Однако даже несмотря на все предпринимаемые меры, сохраняется риск заноса инфекционного начала.
В случае с бактериальной этиологией можно применить широчайший спектр антибиотиков, доступных сегодня на рынке ветеринарных препаратов. Но что касается противовирусной терапии, то тут ассортимент доступных препаратов не так велик. В этой статье рассмотрены научные данные об одном из противовирусных препаратов группы нуклеозидных аналогов — рибавирине. Впервые опубликованные в 1972 г. данные о рибавирине (препарат Виразол) [31] показали активность против 16 исследованных РНК и ДНК вирусов, в числе которых были герпесвирус, вирус везикулярного стоматита, гриппа А и парагриппа-1 т.д. При этом вещество характеризуется низкой токсичностью, за исключением обратимой анемии, обычно легкой степени [24], и противопоказанием при текущей или планируемой беременности в течение ближайших 6 месяцев [40]. А мультиплицированный механизм действия означает, что резистентность к нему вырабатывается очень редко. В настоящее время рибавирин назначают людям при широком спектре заболеваний вирусной этиологии, таких как гепатит C, респираторно-синцитиальная инфекция, лихорадки Ласса, Долины Рифт, Конго-Крымская и др. [5, 6, 7, 20], также было изучено его действие на возбудителя COVID-19 [2]. Разработанная более 40 лет назад молекула сразу вызвала практический интерес, во многом связанный с тем, что это был первый синтетический нуклеозид, демонстрирующий широкий спектр антивирусной активности, и один из немногих противовирусных препаратов, клинически эффективный не только против герпесвируса и ВИЧ [21]. Рибавирин зарекомендовал себя и получил широкое распространение в медицинской практике, в ветеринарии же его применение только набирает обороты. В чем же заключается секрет его успеха? Чтобы ответить на этот вопрос, необходимо разобраться в механизме его действия.Как известно, кодирующая генетическую информацию нуклеиновая кислота (НК) присуща не только животным и растениям, но и вирусам. Собственно говоря, вирусы состоят из генетического материала (ДНК или РНК), белковой оболочки (капсида) и иногда липидных оболочек. Нуклеиновая кислота в свою очередь состоит из остатка фосфорной кислоты, одного или двух сахаров — рибозы либо дезоксирибозы (в РНК и ДНК соответственно) и нескольких азотистых оснований — цитозина, гуанина, аденина и урацила (для РНК) либо тимина (для ДНК). Различные комбинации этих азотистых оснований и являются элементом кодирования (рис. 1).
Рис. 1. Принципиальная схема строения нуклеиновых кислотПроведенная рентгеновская кристаллография рибавирина показала схожесть его структуры с гуанином [27].
Механизм действия рибавирина
По последним данным, известно несколько механизмов действия [21, 28]. Рассмотрим наиболее изученные. 1. Рибавирин является конкурентным ингибитором инозин-5′-монофосфатдегидрогеназы (IMPDH). Гуанин, как уже было сказано выше, является составной частью как ДНК, так и РНК. При синтезе азотистных оснований de novo метаболиты рибавирина ингибируют фермент IMPDH, который необходим для синтеза гуанозинмонофосфата (нуклеотида, содержащего гуанин), в результате возникает дефицит этого нуклеотида и тормозится построение мРНК. Как следствие, снижается синтез белков [6, 25]. 2. Ингибирование полимеразы ДНК вирусов. Следующее действие рибавирина связано с ферментами, участвующими в репликации нуклеиновой кислоты, т.е. в процессе создания двух дочерних молекул на основе родительской молекулы. Ферменты класса полимераз запускают «копирование» исходной НК. Однако в случае, когда полимераза доходит до трифосфата рибавирина (вместо трифосфата гуанина), происходит обрыв цепи и ингибирование репликации вирусной ДНК [28].
Рис. 5. Схема репликации ДНК. ДНК полимераза (блок желтого цвета) при встрече с рибавирином обрывает репликацию3. Ингибирование полимеразы РНК вирусов. Исследования показали, что трифосфат рибавирина также оказывает ингибирующее действие и на некоторые полимеразы РНК-вирусов, такие как вирус везикулярного стоматита, гриппа и т.д. [15]. В случае с РНК-зависимой РНК полимеразой ингибирование идет не по классическому прерыванию. Здесь значительную роль играет конкурентное связывание с естественными нуклеотидами. Это было продемонстрировано на примере вирусной диареи крупного рогатого скота [15]. 4. Ингибирование вирусного кэпирования. Один из способов защиты клетки-хозяина от вируса
Рис. 6. 7-метилгуанозин с эффектом кэппирования
5. Рибавирин трифосфат (РТФ) — мутаген для вирусной РНК. Как уже было описано выше, рибавирин трифосфат может встраиваться в нуклеиновую кислоту вместо гуанина. При этом репликация прерывается, когда полимераза доходит до замещенного участка. Некоторые вирусы имеют повышенную адаптацию к меняющимся окружающим условиям и иммунному ответу (вирус гепатита С, близкий к нему вирус ВД крупного рогатого скота). Вариабельность генетических мутаций обусловлена квазиспецифичными полимеразами. Отличительной чертой их является не прерывание репликации НК, как этот происходит обычно, а продолжение, несмотря на ошибки [12, 13]. Однако вирус при этом становится у опасной черты «летального мутагенеза», когда при накоплении критического количества ошибок значительно снижается живучесть вирионов. Также исследование показало, что полимераза вируса гепатита С может неправильно включать рибавирин в качестве пуринового аналога, в противоположность нуклеиновым основаниям цитидина и урацила, что стало биохимическим подтверждением теории вирусного мутагенеза [28].
Кроме описанных выше прямых действий рибавирина был также обнаружен его иммуномодулирующий и противовоспалительный эффект [21, 28]. Рибавирин применяется как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами [14, 17]. В ветеринарии рибавирин продемонстрировал свою активность против вируса чумы плотоядных [9, 10], парагриппа и калицивируса [26, 36], инфекционного перитонита кошек [35], респираторно-синцитиальной инфекции [1, 19, 36], вирусной диареи крупного рогатого скота [11, 32, 33, 36, 37, 38], цирковируса [4], РРСС [34], ТГС [39], ротавируса, лейкоза крупного рогатого скота [22, 32]. Как показывает практика, большинство из этих болезней редко приходят одни. Обычно за ними следуют секундарные инфекции как вирусной, так и бактериальной этиологии. Этот момент был учтен при составлении рецептуры комплексного препарата Рибафлокс®, имеющего рибавирин, энрофлоксацин и триметоприм в своем составе. Энрофлоксацин — антибиотик широкого спектра действия, относящийся к группе фторхинолонов, который активен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий и микоплазмы как на стационарной стадии, так и на стадии роста. Энрофлоксацин блокирует фермент ДНК-гиразу, что приводит к нарушению синтеза ДНК, а также препятствует росту и делению бактерий, вызывает выраженные морфологические изменения (в том числе клеточной стенки и мембран) и гибель бактериальной клетки [23].
Оба эти компонента уже зарекомендовали себя в ветеринарной практике и в составе комплексного препарата позволяют бороться с широчайшим спектром инфекционных болезней животных, а именно с такими возбудителями как E. coli, Klebsiella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Haemophilusspp.,Chlamydia,Bordetellaspp.,Clostridium spp, Erysipetotrix spp., Pasteurella spp., Corynebacterium spp., Pseudomonas spp., Campylobacter spp., Bacteroides spp., Actinobacillus pleuropneumoniae, Fusobacterium,Brucellaspp,Streptococcuspneumoniae, Staphylococcus spp., Listeria monocytogenes, а также Mycoplasma spp. Рибафлокс® производства ALPOVET LTD является первым лекарственным средством с такой инновационной рецептурой на отечественном рынке ветеринарных препаратов. Появившись около десяти лет назад, он успел себя зарекомендовать среди ветеринарных врачей как мелких домашних, экзотических, так и сельскохозяйственных животных. А его уникальная запатентованная формула обеспечивает стабильность и высокую биодоступность активных компонентов препарата. Наиболее широкое применение Рибафлокс® получил в лечении молодняка крупного рогатого скота, свиней, овец и коз, собак и кошек при инфекциях смешанной этиологии респираторной (бронхопневмония, пневмония, атрофический ринит), пищеварительной (гастроэнтерит, энтерит, колит), мочеполовой (синдром мастит-метрит- агалактия, цистит, пиелонефрит) систем, септицемии и других болезнях, вызванных чувствительными к ингредиентам препарата вирусами и бактериями.
Список используемой литературы предоставляется по запросу |